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IBS、女性の自閉症発病率が低い原因を究明

遺伝的防御メカニズムを動物実験で解明


IBS(基礎化学研究院、キム・ドゥチョル院長)はシナプス脳疾患研究団のキム・ウンジュン団長研究チームが女性の自閉症の発病率が男性よりも低い原因を解明したと9月12日に発表した。全世界の人口の1%が自閉症の患者であるとされており男性の自閉症患者は女性の自閉症患者よりも4倍以上多い。こうした性別による違いは人種、地域、医療水準に関係なく現れるが、はっきりとした理由は分かっていなかった。

これまでは性染色体や性ホルモンが原因とされてきた。だが多くの研究の実験動物はオスのネズミが対象で性別による違いを比較するのには限界があった。最近では多くの仮説の中で女性防御効果(Female protective effect)が注目されている。自閉症の発病で女性に遺伝子レベルの防御効果が作動するというもの。自閉症関連の変異が蓄積されると男性は特定の時点で自閉症を発病するが、女性はさらに深刻な変異が蓄積しないと発病しない。

IBSの研究チームはこの仮説に注目し、性別による違いに関する研究を進めた。分子レベルから行動学まで多角度な分析を行い根本的な前提条件を同一に設定した。自閉症患者に見られる突然変異CHD8遺伝子をネズミに導入して実験群をつくった。そしてニューロンの活性化の程度を測定した。その結果CHD8遺伝子突然変異のオスのネズミで自閉症と類似した行動変化で興奮性ニューロンの活性化が増加した反面、メスの突然変異ネズミは正常に行動し、抑制性ニューロンの活性化が増加した。

行動の違いも明らかになった。オスの突然変異ネズミは正常な数値からはずれた行動を示した。母親から引き離された生まれて間もないネズミでは超音波領域の鳴き声の頻度が高まった。青少年期のネズミは母親を探す行動が増加し、持続的に毛づくろいを繰り返した。

次いでRNA分析で性別による遺伝体的な違いを調べたところ、オスよりもメスの突然変異ネズミの脳で多くに変化が見られた。これはメスの突然変異がCHD8遺伝子の変異に対応する防御メカニズムで特異な遺伝子発現を増加させるためと考えられる。遺伝子は細胞外基質でニューロンを構造的に支持し機能を発現するよう助けたり細胞間の信号を伝達する物質と関連があることが分かった。

研究チームはさらに既存の自閉症患者に観察された遺伝子と比較分析した結果、オスの突然変異ネズミとメスの突然変異ネズミでは相反する様相を示した。オスの突然変異ネズミではCHD8変異による遺伝子が興奮性ニューロンと抑制性ニューロン間のバランスを維持するシステムを崩し、自閉症と類似した行動をもたらすことが分かった。反対にメスの突然変異ネズミではCHD8変異に対応して特異な遺伝子の発現が増加した。これによりバランスシステムが守られて正常な行動を示した。

IBSシナプス脳疾患研究団のキム・ウンジュン団長は「メスの突然変異のネズミで観察された防御メカニズムは自閉症の発病原因の解明と治療のための画期的な発見」と話している。研究結果は『Nature Neuroscience』電子版に9月14日付で掲載された。






[2018-09-14]

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