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バクテリア内毒素の人体内における認識伝達のメカニズムを究明

敗血症の予防と治療剤開発に期待


KAISTは医科学大学院のキム・ホミン教授と延世大学校のユン・テヨン教授の共同研究チームが敗血症の原因となるバクテリアの内毒素が人体内部でどのように認識、伝達されるかを明らかにし、先天性免疫反応活性化のメカニズムを解明したと12月26日に発表した。

敗血症は微生物に感染して全身に炎症反応が起きる状態をいう。敗血症ショックの患者の致死率は30〜70%に達するが、症状緩和以外の根本的な治療法がない。また内毒素はグラム陰性菌に属する細菌の細胞外壁に存在する毒性分子。先天性免疫反応を活性化させて多量の内毒素は細胞毒性と敗血症を誘発することが分かっている。

研究チームはバクテリアの内毒素が生体内のタンパク質に伝達される分子メカニズムを解明し、内毒素が伝達される通路を遮断することによる敗血症治療の新たな可能性を提示した。

グラム陰性菌の細胞外膜に存在する内毒素は生体内のLBPおよびCD14というタンパク質により免疫細胞表面の細胞受容体であるTLR4-MD2タンパク質複合体に伝達されて先天性免疫反応を活性化させる。

LBPタンパク質は肝細胞で主に作られ血液に存在する。バクテリア内毒素を選択的に認識してCD14タンパク質に迅速に伝達する。またCD14タンパク質はLBPタンパク質から伝達された内毒素の分子をTLR4-MD2タンパク質複合体が認知できるよう伝達するタンパク質で、血液内や細胞の表面に存在する。TLR4-MD2タンパク質複合体は免疫細胞と主要な細胞膜に存在する細胞受容体で内毒素と結合するとタンパク質の構造的変化により先天性免疫反応を活性化させる。

研究チームはバクテリア内毒素に蛍光を付着させたのち内毒素抗体を活用してガラススライドの表面にコーティングし、LBP、CD14、TLR4-MD2タンパク質を流して分子一つ一つの動きをリアルタイムで観察する単分子蛍光システムを構築した。そしてバクテリアの内毒素表面に結合したLBPタンパク質からCD14タンパク質が内毒素の一つの分子だけを反復的に運搬し迅速にTLR4-MD2に伝達することで先天性免疫の細胞信号伝達を活性化させるメカニズムを解明した。

キム・ホミン教授は「バクテリア内毒素が生体内のタンパク質の動的な相互作用により免疫細胞に伝達される一連の過程を分子レベルで初めて明らかにできた。バクテリア内毒素の認識と伝達メカニズムの理解を通じて先天性免疫誘発メカニズムの理解だけでなく敗血症の予防と治療剤の開発にも役立つだろう」と話している。

研究結果は免疫学分野の国際学術誌『Immunity』に12月13日付で掲載された。







[2016-12-29]

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